Infekcinė mononukleozė

R. A. Mickienė 

Infekcinė mononukleozė (Infectious mononucleosis, Epstein-Barr virus infection), arba Epšteino ir Baro virusinė infekcija, yra virusų sukeliama infekcinė liga, pasireiškianti įvairiomis formomis, nuo simptomų nesukeliančios iki labai sunkios. Būdingas karščiavimas, tonzilitas bei limfadenopatija.
Istoriniai faktai. Infekcinę mononukleozę 1885 m. pirmą kartą nepriklausomai vienas nuo kito aprašė Filatovas ir Pfeifferis,pavadinę šį klinikinį sindromą „karščiavimu su limfadenopatija“. Terminą „infekcinė mononukleozė“ 1921 m. pirmą kartą pavartojo Spruntas ir Evansas, kurie aprašė šešis karščiavimo ir limfadenopatijos kartu su atipiniais limfocitais kraujyje atvejus suaugusiesiems. 1932 m. Paulas ir Bunnellis nustatė, kad esant šiam sindromui kraujyje susidaro heterofilinių antikūnų, kiek vėliau Davidsohnas patobulino heterofilinių antikūnų nustatymo testą. Netrukus Denis Burkittas aprašė endeminę limfomą, kuria sirgo Afrikoje gyvenantys vaikai, o Epšteinas su kolegomis elektroniniu mikroskopu Burkitto limfomos ląstelėse aptiko herpes virusus, kurie buvo pavadinti Epšteino ir Baro virusais (EBV).
Etiologija. Epšteino ir Baro virusas, dar vadinamas žmogaus herpes 4 virusu (ŽHV-4), priklauso Herpesviridae šeimai, gammaherpesviruses pošeimiui. Tai dvigubos vijos dezoksiribonukleininės rūgšties (DNR) virusas. EBV yra limfotropinis virusas, infekuojantis B limfocitus. Šio viruso rezervuaras ir infekcijos šaltinis yra tik žmogus.
Epidemiologija. Dažniausiai EBV užsikrečiama oro lašelių keliu, per seiles ir kvėpavimo takų sekretą, tiesioginio ar netiesioginio kontakto metu. Vaikai dažniausiai užsikrečia nuo suaugusių šeimos narių per buitinį kontaktą (naudodami tuos pačius indus, stalo įrankius ir kt.), o paaugliai ir suaugę žmonės – vienas nuo kito bučiuodamiesi. Todėl ši liga dažnai vadinama „bučinių liga“. Mažiau nei 6 proc. infekcine mononukleoze sergančių asmenų nurodo buvusį kontaktą su infekcine mononukleoze sergančiu ligoniu, kiti užsikrečia nuo simptomų nejuntančių virusus skiriančių asmenų. EBV taip pat galima užsikrėsti per kraujo transfuzijas ar organų transplantaciją.
Apie 90 proc. suaugusiųjų yra infekuoti EBV. Blogai ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse EBV dažniausiai užsikrečiama ankstyvoje vaikystėje, išsivysčiusiose šalyse – paauglystėje ar vėliau. Užsikrėtus iki trejų metų amžiaus, liga dažniausiai praeina be simptomų, užsikrėtus paauglystėje ir vėliau – pasireiškia infekcinės mononukleozės sindromu.
Kartą užsikrėtus, EBV visą gyvenimą išlieka limfmazgiuose, seilių liaukose ir nedideliame kiekyje cirkuliuojančių B limfocitų. Visi šiuo virusu infekuoti sveiki asmenys kartais nejusdami simptomų skiria EBV su seilėmis. Atsitiktinės atrankos būdu ištyrus sveikus suaugusius žmones, nosiaryklės nuoplovų pasėlyje EBV aptinkama 10–20 proc. tiriamųjų.
Kasmetis naujų infekcinės mononukleozės atvejų skaičius JAV siekia 45 iš 100 000 gyventojų. Didžiausias sergamumas registruojamas 15–24 metų žmonių grupėje. Vyrai ir moterys infekcine mononukleoze serga vienodai dažnai. Baltosios rasės atstovai infekcine mononukleoze serga 30 kartų dažniau nei juodaodžiai asmenys, bet antikūnai tarp abiejų rasių žmonių paplitę vienodai, nes pastarieji dėl blogesnių socialinių-ekonominių sąlygų EBV užsikrečia ankstyvoje vaikystėje, kai liga praeina be simptomų. Sezoniškumas ir epidemijos infekcinei mononukleozei nebūdingi.
Išorinėje aplinkoje EBV gyvybingas išlieka trumpai. Asmenys, gyvenantys viename kambaryje ar gydomi toje pačioje palatoje, vienas nuo kito neužsikrečia, todėl izoliuoti sergant infekcine mononukleoze nereikia.
Patogenezė ir patologija. Užsikrėtus per seiles, EBV ima daugintis nosiaryklės epitelio ląstelėse ir infekuoja B limfocitus. Sergant infekcine mononukleoze būna infekuoti nuo 0,1 iki 10 proc., dažniausiai 1 proc. cirkuliuojančių B limfocitų. Virusu infekuoti B limfocitai pradeda gaminti imunoglobulinus, kurie vadinami „heterofiliniaisantikūnais“. Jie labai svarbūs ligos diagnostikai. EBV pažeisti B limfocitai tampa daugiapakopės imuninės reakcijos taikiniu. Ląstelinis imunitetas, ypač CD8 fenotipo T limfocitai, yra svarbiausias apsaugant organizmą nuo EBV transformuotų B limfocitų proliferacijos ir sumažinant EBV infekuotų polikloninių B limfocitų aktyvumą.
Ligonio limfmazgiuose aptinkama limfoidinių folikulų hiperplazija. Blužnis sveria tris–keturis kartus daugiau raudonosios pulpos sąskaita, kapsulė ir trabekulės sustorėjusios, edemiškos, infiltruotoslimfocitų, po kapsule dažnai yra taškinių hemoragijų. Baltoji blužnies pulpa dažniausiai lieka nepažeista. Būdinga tonzilių limfinioaudinioproliferacija. Kaulų čiulpų biopsinėje medžiagoje patologinių pokyčių dažniausiai nebūna. Nustatomas nežymus kepenų ląstelių paburkimas ir vakuolizacija, kartais – smulkiųjų tulžies latakėlių paburkimas be tulžies stazės požymių. Mirties atveju aptinkama didelių centrinės nervų sistemos pokyčių – neuronų degeneracija, perivaskulinė infiltracijairhemoragijos,astrocitų hiperplazija. Dažniausiai pažeidžiami žievės, požievio pilkosios medžiagos, smegenėlių ir nugaros smegenų neuronai.
Klinika. Būdingas platus klinikos spektras – nuo simptomų nesukeliančios infekcijos iki ypač retai pasitaikančių letalių ligos formų. Ligos klinikinė išraiška labiausiai priklauso nuo ligonių amžiaus: kuo ligonis jaunesnis, tuo dažnesnės simptomais nepasireiškiančios ligos formos. Suaugę ir pagyvenę žmonės infekcine mononukleoze serga retai, simptomų nesukeliančios formos jiems nebūdingos, ligos klinika gali būti netipiška: būdingas ilgas, varginantis karščiavimas, silpnumas, nuovargis, o tonzilitas, limfadenopatija ir kiti ligos požymiai būna nestipriai išreikšti.
Inkubacijos periodas trunka 2–5 sav. Liga gali prasidėti ūmiai arba 7–14 d. trunkančiais prodrominiais reiškiniais – nuovargiu, silpnumu, raumenų, galvos skausmu.
Klasikine infekcinės mononukleozės pasireiškimo forma laikoma staiga atsiradusių simptomų – karščiavimo, tonzilito ir limfadenopatijos – triada.
Karščiavimas, dažniausiai febrilus, būdingas 90 proc. ligonių. Jis tęsiasi vidutiniškai 10–14 d.
Tonzilito požymiai – stiprus tonzilių padidėjimas, paraudimas, eksudacija, paraudę žiočių lankai – nustatomi beveik visiems infekcinės mononukleozės ligoniams.
Ligai būdinga generalizuota limfadenopatija. Limfmazgiai būna padidėję simetriškai, truputį skausmingi palpuojant, nesuaugę tarpusavyje nei su aplinkiniais audiniais. Dažniausiai (80–90 proc. atvejų) būna padidėję kaklo limfmazgiai, ypač užpakaliniai.
Kepenys padidėja apie 50 proc. pacientų, kepenų fermentų aktyvumas padidėja (2–3 kartus viršija normą) apie 80 proc. atvejų. Priešingai nei sergant virusiniais hepatitais, šarminės fosfatazės aktyvumas padidėja labiau nei alanino ir asparagino transaminazių kiekis kraujyje. Bilirubino kiekis kraujyje būna normalus arba truputį padidėjęs, odos ar sklerų gelta pasitaiko mažiau nei 5 proc. atvejų.
Splenomegalija nustatoma 50–75 proc. ligonių.
Odos bėrimas (makulopapulinis, rečiau petechinis, urtikarinis ar panašus į skarlatininį) pasitaiko mažiau nei 5 proc. ligonių, minkštojo gomurio petechijos – 11–60 proc. atvejų. Jeigu sergant infekcine mononukleoze vartojama aminopenicilinų grupės antibiotikų, alerginis bėrimas (dažniausiai makulopapulinis, išplitęs, niežintis) atsiranda 90–100 proc. ligonių. Išberti gali netgi baigus vartoti aminopenicilinų. Tikslus mechanizmas, kodėl aminopenicilinams sąveikaujant su EBV išsivysto alerginis bėrimas, neaiškus.
Klinikiniai požymiai vargina nuo vienos iki kelių (dažniausiai 2–3) sav., ligoniai pasveiksta savaime. Nuovargis ir silpnumas po persirgtos infekcinės mononukleozės gali tęstis keletą mėnesių. Tačiau neįrodyta, kad EBV infekcija sukelia lėtinio nuovargio sindromą – ligą, kuriai būdingas nuovargis, truputį sutrikusios pažinimo funkcijos, subfebrilus karščiavimas ir padidėję limfmazgiai.
Retos EBV infekcijos klinikinės formos. EBV sukelia Burkitto limfomą ir nazofaringinę karcinomą Afrikoje gyvenantiems žmonėms. Tai įrodyta auglio biopsinėje medžiagoje radus EBV DNR bei serologiniais tyrimais – šiomis ligomis sergančių Afrikos gyventojų organizmuose antikūnų nuo EBV randama gerokai dažniau ir didesniais titrais nei sveikų kontrolinių asmenų organizmuose. O štai tiriant Amerikos gyventojus nenustatyta jokio ryšio tarp EBV antikūnų paplitimo ir sergamumo limfinioaudiniotumorais, savo histologine struktūra identiškais Burkitto limfomai. Todėl manoma, kad EBV nulemtai Burkitto limfomai išsivystyti Afrikos gyventojams labai svarbūs genetiniai ir aplinkos faktoriai.
Manoma, kad EBV svarbūs susidarant B limfocitų limfomoms: pakeisdamas ir polikloniškai stimuliuodamas B limfocitus, padaro juos jautresnius vėliau atsirandančioms chromosomų translokacijoms susidarant oligokloninei ir monoklonnei limfocitų proliferacijai.
Pirminės EBV infekcijos eiga gali būti labai sunki esant Dunkano sindromui (šeimyniniam nuo X chromosomos priklausomam limfoproliferaciniam sindromui). Iki vaikams, sergantiems Dunkano sindromu, užsikrečiant EBV, dažniausiai nebūna jokių imunodeficitopožymių,osusirgusEBVinfekcijaprasidedanekontroliuojamavirusuinfekuotų B limfocitų polikloninė proliferacija. Dažniausia mirties priežastis – žaibinis hepatitas ir kepenų funkcijos nepakankamumas. Išgyvenus lieka sunkios pasekmės – hipogamaglobulinemija, pancitopenija, anemija.
Labai retai EBV reaktyvacija sveikiems asmenims, nesant paskatinančių faktorių, sukelia ypač sunkų sindromą, pasireiškiantį limfadenopatija, splenomegalija, lėtiniu išliekančiu hepatitu, intersticiniu pneumonitu, polineuropatija, pancitopenija, uveitu ir malabsorbcijos sindromu, sukeltu plonųjų žarnų limfocitų infiltracijos.Šissindromas diagnozuojamas nustačius labai didelio titro VCA IgG ir EA antikūnus ir mažo titro EBNA antikūnus (žr. „Diagnostika“).
ŽIV infekuotiems asmenims EBV sukelia liežuvio plaukuotąją leukoplakiją (žr. „ŽIV infekcija“).
Hematologiniai pokyčiai. Leukocitų skaičius periferiniame kraujyje būna padidėjęs ir siekia 10–20 × 109/l, kartais iki 50 × 109/l. Ligos pradžioje galima absoliuti ir santykinė neutropenija ir padidėjęs jaunų formų kiekis. Pagrindinis ligos požymis yra absoliutus (> 4 500 × 109/l) ir santykinis (> 50 proc. bendrojo leukocitų skaičiaus) limfocitų kiekio kraujyje padidėjimas, didžiausias antrą–trečią ligos savaitę. Sergant 10–20 proc. kraujo limfocitų sudaro atipiniai limfocitai. Tai didesni, nei įprasta, T limfocitai su bazofilinėmis citoplazmos vakuolėmis ir pakitusiu branduolio chromatinu. Atipiniai limfocitai yra būdingas, bet nespecifinisligospožymis – jų gali būti aptinkama esant citomegalovirusinei, adenovirusinei infekcijai, raudonukei, herpes simplex viruso sukeltai infekcijai, toksoplazmozei ir kitoms ligoms.
Trombocitopenija (100–140 × 109/l) pasitaiko apie 50 proc. infekcine mononukleoze sergančių asmenų.
Kraujyje dažniausiai susidaro heterofilinių antikūnų (t. y. antikūnų, reaguojančių su skirtingos rūšies (ne žmogaus) antigenais). Heterofiliniaiantikūnai, atsirandantys sergant infekcine mononukleoze, yra IgM klasės imunoglobulinai, agliutinuojantys avino ir arklio eritrocitus, bet nereaguojantys su jūrų kiaulyčių inkstų ląstelių antigenais. Pirmą ligos savaitę heterofilinių antikūnų aptinkama maždaug 40 proc., antrą savaitę – 60 proc., trečią – 80–90 proc. ligonių. Heterofilinių antikūnų nebūna maždaug 50 proc. vaikų iki 4 metų amžiaus. Paaugliams ir suaugusiesiems jų aptinkama apie 90 proc. atvejų. Heterofilinių antikūnų atsiradimas nėra specifinisligospožymis – jų gali atsirasti sergant įvairiomis limfoproliferacinėmis ligomis, esant tam tikroms organizmo būklėms (pvz., nėštumui), o kartais ir sveikiems asmenims. Esant infekcinei mononukleozei heterofilinių antikūnų aptinkama Paulio, Bunelio ir Davidsono reakcija arba agliutinacijos ant latekso testu (šis testas pastaruoju metu taikomas dažniausiai). Klaidingai neigiamas agliutinacijos ant latekso testas būna 10–15 proc. atvejų (dažniausiai mažiems vaikams), klaidingai teigiamas – ypač retai (sergant raudonuke, virusiniais hepatitais, limfoma ir kt.). Praėjus ūmiai ligos fazei, heterofilinių antikūnų gali būti aptinkama dar 3–6 mėn., retais atvejais – iki vienų metų.
Kadangi EBV infekuoja B limfocitus, gali atsirasti šalčio agliutininų (70–80 proc. atvejų), antikūnų, reaguojančių su eritrocitų antigenu (20–70 proc. atvejų), reumatoidinio faktoriaus, antinuklearinių antikūnų, krioglobulinų.
Komplikacijos. Nuo 3 iki 30 proc. pacientų tonzilitas komplikuojasi antrine bakterine infekcija, sukelta A grupės beta hemolizinio streptokoko. Kitos komplikacijos gana retos.
Autoimuninės kilmės hemolizinė anemija komplikuojasi 0,5–3 proc. ligos atvejų. Ją sukelia šalčio agliutininai ir antikūnai, reaguojantys su eritrocitų i antigenu. Hemolizinės anemijos požymiai dažniausiai atsiranda antrą–trečią ligos sav. ir savaime praeina per vieną–du mėn.
Didelė trombocitopenija su kraujavimo požymiais pasitaiko retai, nors yra aprašyti keli mirties atvejai, nulemti kraujavimo į smegenis, išsivysčiusio dėl trombocitopenijos. Manoma, kad trombocitopenija sergant infekcine mononukleoze yra autoimuninės kilmės, nors tikslus jos išsivystymo mechanizmas nevisiškai aiškus.
Labai reta (pasitaikanti maždaug 0,2 proc. atvejų), bet ypač pavojinga infekcinės mononukleozės komplikacija yra blužnies plyšimas. Pirmasis šios komplikacijos požymis yra staiga atsiradęs labai stiprus skausmas kairėje pašonėje, plintantis į kairę mentę ir petį. Vėliau atsiranda šoko požymiai dėl vidinio kraujavimo. Ši komplikacija gydoma chirurgiškai – skubiai atliekama splenektomija. Nustačius splenomegaliją esant infekcinei mononukleozei, blužnis turi būti palpuojama ypač atsargiai, norint išvengti blužnies plyšimo. Keletą savaičių po ligos būtina vengti intraabdominalinio slėgio padidėjimo (fiziniokrūvio,obstipacijųirkt.).
Neurologinės komplikacijos pasitaiko mažiau nei 1 proc. pacientų. Labai retai nervų sistemos pažeidimas būna pirmasis arba vienintelis infekcinės mononukleozės požymis. Pagrindinė nervų sistemos pažeidimo forma yra encefalitas (dažniausiai cerebelitas), gerokai rečiau – meningitas. Tiriant smegenų skystį aptinkama nestiprių uždegiminių pokyčių (limfocitinė pleocitozė, normalus ar truputį padidėjęs baltymo bei normalus gliukozės kiekis). Kartais likvore esama atipinių limfocitų. Pavieniais atvejais liga komplikuojasi Guillai Barre sindromu, Belo paralyžiumi ar kitų galvos ar nugaros nervų neuritu, skersiniu mielitu. Neurologinės komplikacijos per keletą savaičių dažniausiai praeina savaime, bet kartais galimi sunkūs liekamieji reiškiniai ar letali ligos baigtis.
Sergant infekcine mononukleoze galima mikrohematurija ar nedidelė proteinurija. Pavieniais atvejais liga komplikuojasi perikarditu, miokarditu, miozitu, pneumonitu.
Diagnostika. Tipiniu atveju, esant būdingų klinikinių požymių ir radus atipinių limfocitų kraujyje, diagnozei pagrįsti pakanka nustatyti heterofiliniusantikūnuskraujyje.Specifiniaiserologiniaitestaidažniausiaiatliekamitada,kaigaunamasneigiamasheterofiliniųantikūnųtestasir(ar)esantabejotinųarbanetipiškųligosklinikiniųpožymių. Specifinė diagnostika – antikūnų nuo trijų pagrindinių EBV antigenų nustatymas kraujyje imunofermentinės analizės metodu:
1) IgM ir IgG klasės antikūnų, susidariusių organizmui reaguojant į kapsidės antigeną (VCA, angl. viral capsid antigen),
2) IgM ir IgG klasės antikūnų, susidariusių organizmui reaguojant į ankstyvąjį antigeną (EA, angl. early antigen),
3) IgM ir IgG klasės antikūnų, susidariusių organizmui reaguojant į EB viruso branduolio antigeną (EBNA, angl. Epstein-Barr nuclear antigen).
IgM antikūnų, susidarančių organizmui reaguojant į viruso kapsidės antigeną (VCA-IgM), atsiranda segant pirmine EBV infekcija (simptomų nesukeliančia ar simptomine) ir jų aptinkama 1–2 mėnesius.
IgG antikūnų, susidarančių organizmui reaguojant į viruso kapsidės antigeną (VCA-IgG), atsiranda ūmios ligos fazės pabaigoje ir išlieka visą gyvenimą.
Antikūnų, susidarančių organizmui reaguojant į ankstyvąjį antigeną (EA), ūmioje ligos stadijoje atsiranda maždaug 70 proc. ligonių. Pasibaigus ūmiai ligos fazei, šie antikūnai išnyksta.
EB viruso branduolio antigeno (EBNA) antikūnų atsiranda baigiantis ūmiai ligos fazei (3–4 ligos savaitę) ir išlieka visą likusį gyvenimą.
Ūmi IM ar neseniai persirgta pirminė EBV infekcija yra diagnozuojama, kai:
1) aptinkama VCA IgM, 2) yra dideli titrai VCA IgG,
3) esama EA,
4) nerandama EBNA antikūnų.
Diagnozė galutinai patvirtinama po 6–8 sav., išnykus VCA IgM ir atsiradus EBNA antikūnų.
Diferencinė diagnostika. Infekcinė mononukleozė skirtina nuo streptokokinio tonzilito, citomegalovirusinės infekcijos, toksoplazmozės, pirminės ŽIV infekcijos, virusinių hepatitų, raudonukės, tymų, parotito. Detalūs klinikiniai šių ligų požymiai ir laboratorinės diagnostikos principai išdėstyti atitinkamuose knygos skyriuose. Taip pat infekcinė mononukleozė skirtina nuo kraujo ligų (limfomos, leukozės), alerginio dermatito ir kt.
Gydymas. SpecifinioEBVinfekcijosgydymonėra. Simptomams palengvinti skiriama antipiretikų (paracetamolio, acetaminofeno), skysčių į veną ir (ar) gerti. Karščiavimui ir skausmui mažinti draudžiama vartoti aspiriną, nes gali išsivysti Reye sindromas. Esant antriniam streptokokiniam tonzilitui, skiriama penicilino. Amoksicilino ar ampicilino šiuo atveju negalima vartoti dėl didelės alerginio bėrimo tikimybės. Prednizolonas (40–60 mg per parą 4–7 paras) skiriamas gresiant kvėpavimo takų obstrukcijai (sergant tonzilitu ir limfmazgiams labiau spaudžiant gerklas, trachėją ir bronchus), esant sunkiai hemolizinei anemijai, trombocitopenijai, kartais išsivysčius neurologinių komplikacijų ar esant miokarditui. Acikloviras EBV veikia in vitro, bet infekcinei mononukleozei gydyti šio vaisto neskiriama, nebent labai retai pasitaikančios lėtinės progresuojančios EBV infekcijos (žr. „Retos EBV infekcijos klinikinės formos“) atveju. Acikloviru gydomi ŽIV infekuoti ligoniai, sergantys liežuvio plaukuotąja leukoplakija. Acikloviras neefektyvus sergant sunkia EBV infekcija ir esant Dunkano sindromui. Šie ligoniai gydomi gama arba alfa interferonu kartu su intraveniniu gamaglobulinu.
Priešepideminės priemonės ir profilaktika. Priemonės nuo epidemijos židinyje netaikomos. Ligonių izoliuoti nebūtina. Jie gali būti gydomi namuose, sunkiais atvejais guldomi į ligonines. Profilaktikos principai tokie patys, kaip ir sergant kitomis virusinėmis kvėpavimo takų ligomis.