Lėtinių virusinių hepatitų gydymas

Ilgas, sudėtingas ir ne visuomet sėkmingas. Sergant mažai aktyviu lėtiniu arba aktyviu lėiniu virusiniu hepatitu remisijos metu gydoma ambulatoriškai. Stacionaro prireikia ligai paūmėjus arba prireikus patikslinti diagnozę (atlikti punkcinę kepenų biopsiją) ir įsitikinti, kaip ligonis reaguoja į paskirtą gydymą. Ligoniams ribojamas fiziniskrūvis,sąlytis su hepatotropinėmis medžiagomis, nustatoma darbingumo grupė. Dieta, patogenezinis gydymas paūmėjimo ar aktyvaus hepatito metu tokie pat, kaip ir ūminio virusinio hepatito. Etiotropiniam gydymui skirtinos 2 pagrindinės vaistų grupės:
1) citokinai-alfa 2 interferono preparatai (Realdiron, Roferon, Introna ir kt.); pegiliuoto alfa 2a ir alfa 2b interferono preparatai (Pegasys, PegIntron);
2) nukleozidų (nukleotidų) analogai nuo virusų.
Gydymo efektyvumą, šalia klinikinių poslinkių, rodo ALT aktyvumo normalėjimas, viruso replikacijos žymenų išnykimas, kepenų nekrozinių-uždegiminių pokyčių histologinis mažėjimas.
Lėtinio hepatito B gydymas. Lėtinio hepatito B (HB) gydymas – dar neišspręsta problema, nes šiuo metu vartojamais vaistais neįmanoma visiškai pašalinti HBV iš ligonio organizmo. Pagrindinis gydymo tikslas – prislopinti viruso replikaciją ir sumažinti HBV DNR krūvį (viremiją). Galutinis gydymo tikslas – stabilus HBsAg išnykimas. Bet tai įvyksta retai. HBsAg koncentracijos mažėjimas ir išnykimas gydymo metu – tai stabilaus gydymo atsako baigus gydymą prognostinis veiksnys. Gydant taip pat pristabdomas ligos progresavima į kepenų cirozę, kepenų funkcijos nepakankamumą, hepatoceliulinį vėžį ir mirtį.
Rekomenduojama gydyti šias lėtiniu HB sergančių ligonių grupes:
1. Yra padidėjęs ALT,AST aktyvumas
2. Yra vidutinis ar ryškus uždegiminis akyvumas (A2) ir fibrozė(F2)kepenųbioptate
3. Sergantys kompensuota virusine B kepenų ciroze
4. Sergantys dekompensuota virusine B kepenų ciroze
5. Ligoniai koinfekuoti ŽIV, HCV, HDV
Šiuo metu lėtinio HB gydymui yra patvirtinti septyni vaistai, priklausantys dviem vaistų grupėms – citokinams (standartinis alfa interferonas ir pegiliuotas alfa 2a interferonas) bei nukleozidų analogai ( lamivudinas, tenofoviras, telbivudinas) ir nukleotidų analogai (adefoviras, entekaviras).
Interferonų poveikis įvairialypis: antivirusinis, imunomoduliuojantis, antilimfoproliferacinis ir slopinantis fibrozę.Juosvartojantgalimaapibrėžtagydymotrukmė,jienesukelia rezistentiškumo, ryškesnė HBeAg ir HBsAg serokonversija. Tačiau jie nepatogūs naudoti (injekcijos po oda), sukelia daug nepageidaujamų reakcijų, mažai veiksmingi esant didelei viremija.
Nukleozidų ir nukleotidų (NUK) struktūra panaši į viruso natūraliai sintetinamų nukleozidų ir nukleotidų struktūrą. Jų veikimo mechanizmas, antivirusinis veiksmingumas ir genetinis rezistentiškumo barjeras labai skiriasi. NUK pasižymi stipriu antivirusiniu veikimu, gerai toleruojami, sukelia nedaug nepageidaujamų reakcijų, patogūs vartoti (geriami vaistai). Tačiau gydymo trukmę neapibrėžta, ilgiau gydant yra rezistentiškumo atsiradimo rizika, rečiau pasiekiama HBeAg ir HBsAg serokonversija.
Dėl žinomo greito atsparumo lamivudinui vystymosi, šis vaistas vartojamas tik sunkios dekompensuotos virusinės B kepenų cirozės gydymui ar esant HBV infekcijai imunosupresijos fone (pvz. po inkstų ir kt. organų transplantacijų). Lamivudinas lėtinio B hepatito gydymui nebeskiriamas kaip pirmiausiai pasirenkamas vaistas, nes ilgalaikio gydymo lamivudinu metu sukėlėjas gali tapti atspariu vaistui (per 5 gydymo lamivudinu metus, atsparumas šiam vaistui išsivysto daugiau nei 70 proc. gydytų pacientų), tuomet liga gali paūmėti, o neefektyvaus gydymo nutraukimas gali nulemti net ūminį kepenų f-jos nepakankamumą.
Siekiant stabilios remisijos ( žymus HBV DNR krūvio sumažėjimas ir ALT aktyvumo sunormalėjimas), kurios metu pasiekiama ir virusinė ir imuninė kontrolė, pirmiausia pasirenkami vaistai yra pegiliuotas alfa 2a interferonas (PegIFN alfa 2a) arba standartinis alfa 2b interferonas (alfa IFN). Skiriama PegIFN alfa 2a po 180 μg kartą per savaitę arba alfa IFN po 6-9 mln. TV tris kartus per savaitę 48 savaites.
Siekiant palaikomosios remisijos (galima tik virusinė kontrolė) gydoma nukleotidų arba nukleozidų analogais (NUK). Tai ilgalaikė palaikomoji terapija, kurios trukmė neapibrėžta; efektyvus HBV DNR slopinimas palaikomas tiek, kiek tęsiamas gydymas; būdingi dažni recidyvai, nutraukus gydymą; ilgalaikis HBV DNR slopinimas pagerina išgyvenamumą, bet padidina atsparių viruso padermių atsiradimo riziką. NUK skiriami:
1. Lėtinio HBeAg teigiamo HB gydymui, kai ankstesnio gydymo PegIFN alfa 2a metu neįvyksta HBeAg serokonversija ar nepasiseka išlaikyti stabilaus virusinio atsako baigus gydymą ir prireikia ilgalaikės terapijos.
2. Lėtinio HBeAg neigiamo HB gydymui;
3. Visiems sergantiesiems kepenų ciroze.
Lėtinio HC gydymas. Pagrindinis gydymo tikslas – pašalinti HCV, pasiekti visišką ligos remisiją ir išgydyti ligą.
Jei viruso visiškai išnaikinti nepavyksta gydymo tikslai yra:
1. Sumažinti viruso replikaciją, viremiją, kepenų uždegiminio proceso aktyvumą;
2. Stabdyti ar sulėtinti ligos progresavimą į kepenų cirozę;
3. Neleisti atsirasti kepenų dekompensacijai;
4. Užkirsti kelią hepatoceliulinės karcinomos atsiradimui.
Ilgalaikis HCV RNR išnykimas gydymo eigoje iš esmės reiškia pasveikimą. Visi ligoniai, infekuoti HCV, yra potencialūs kandidatai gydyti antivirusiniais vaistais, tačiau pirmiausia reikėtų gydyti tuos, kuriems rizika progresuoiti liga ir susidaryti kepenų cirozei yra didžiausia (randama HCV RNR, ALT aktyvumas padidėjęs, yra bent jau vidutinio laipsnio kepenų uždegiminių-nekrozinių pokyčių ir periportinė ar tiltinė nekrozė).
Šiuo metu lėtinio HC gydymui yra patvirtinti vaistai, priklausantys dviem vaistų grupėms: citokinai (standartinis alfa interferonas ir pegiliuoti alfa 2 interferonai) bei nukleozidų analogai ( ribavirinas). Ribavirinas (Rebetol,Copegus) yra guanozino analogas. Jo veikimo mechanizmas iki galo neišaiškintas, tačiau žinoma, kad jis slopina virusų RNR ir DNR tiesiogiai veikdamas viruso RNR polimerazę ar atvirkštinę transkriptazę, taip pat veikia imunomoduliuojančiai.
Šiuolaikinis lėtinės HCV infekcijos gydymas atliekamas PegIFN alfa 2 ir ribavirino deriniu. Šiuolaikinė gydymo taktika labai priklauso nuo ligonio virusinio atsako gydymo metu, tai yra nuo HCV RNR išnykimo ar koncentracijo sumažėjimo laipsnio tam tikruose gydymo etapuose. Ši taktika leidžia individualizuoti gydymą priklausomai nuo ligonio reagavimo į gydymą ir pasiekti optimalų gydymo rezultatą.
Anksčiau negydytų ligonių antivirusinė terapija
1. Gydymas pegiliuoto alfa 2a interferono (PegIFN alfa 2a) arba pegiliuoto alfa 2b interferono (PegIFN alfa 2b) ir ribavirino deriniu skiriamas 1 arba 4 HCV genotipu užsikrėtusiems pacientams esant didelei viremijai (HCV RNR kopijų daugiau arba lygu 600 000 IU/ml).
2. Gydymo schemos: PegIFN alfa 2a po 180μg kartą per savaitę ir ribavirino po 1000-1200 mg per dieną, atsižvelgiant į ligonio kūno masę. Jei ligonis sveria mažiau kaip 75 kg, skiriama 1000 mg ribavirino, jeigu daugiau kaip 75 kg – 1200 mg arba PegIFN alfa 2b po 1,5 μg/kg kartą per savaitę ir ribavirino po 800-1400 mg per dieną, atsižvelgiant į ligonio kūno masę. Jei ligonis sveria mažiau kaip 65 kg, skiriama 800 mg ribavirino, jeigu 65 kg - 80 kg – 1000 mg, jei 81-105 kg – 1200 mg, jei daugiau kaip 105 kg -1400 mg.
3. Gydymo trukmė – 48 savaitės.
4. Gydymo efektyvumo įvertinamas po 12, 24 ir 48 savaičių gydymo kurso:
4.1. jei po 12 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas tęsiamas iki 48 savaičių;
4.2. jei po 12 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, atliekama HCV RNR kiekybinė analizė viremijos lygiui nustatyti (gydymą tęsti iki 4 savaičių laikotarpiu po kraujo paėmimo virusologiniam tyrimui atlikti):
4.2.1. jei HCV RNR kiekis sumažėja 100 kartų ir daugiau, palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas tęsiamas iki 24 savaičių,
4.2.2. jei HCV RNR kiekis nesumažėja arba sumažėja nežymiai (iki 100 kartų), palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas pegiliuoto alfa 2 interferono ir ribavirino deriniais nutraukiamas ir skiriamas gydymas alfa interferonu iki 24 savaičių,
4.2.3. jei po 24 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas tęsiamas iki 48 savaičių ir, baigus gydymo kursą, atliekamas HCV RNR kraujo serume tyrimas,
4.2.4. jei po 24 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, gydymas pegiliuoto alfa 2 interferono ir ribavirino deriniais nutraukiamas ir skiriamas gydymas alfa interferonu iki 24 savaičių.
5. Tie patys vaistai skiriami 1 arba 4 HCV genotipu užsikrėtusiems pacientams esant mažai viremijai (HCV RNR kopijų mažiau negu 600 000 IU/ml).
5.1. gydymo efektyvumas įvertinamas po 4 ir 12 savaičių gydymo kurso :
5.1.1. jei po 4 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas tęsiamas iki 24 savaičių,
5.1.2. jei po 4 gydymo savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, gydymas tęsiamas iki 12-os savaitės ir atliekama HCV RNR kiekybinė analizė viremijos lygiui nustatyti:
5.1.2.1. jei HCV RNR kiekis sumažėja 100 kartų ir daugiau, palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas tęsiamas iki 48 savaičių,
5.1.2.2. jei HCV RNR kiekis nesumažėja arba sumažėja nežymiai (mažiau nei 100 kartų), palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas pegiliuoto alfa 2 interferono ir ribavirino deriniu nutraukiamas,
5.1.2.3. jei po 24 gydymo savaičių HCV RNR kiekis kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas tęsiamas iki 48 savaičių ir, baigus gydymo kursą, atliekamas HCV RNR tyrimas kraujo serume,
5.1.2.4. jei po 24 gydymo savaičių HCV RNR kiekis kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, gydymas pegiliuoto alfa 2 interferono ir ribavirino deriniu nutraukiamas
6. Gydymas alfa IFN ir ribavirino deriniu arba PegIFN alfa 2 ir ribavirino deriniu skiriamas pacientams, užsikrėtusiems 2 ar 3 HCV genotipu.
7. Gydymo schemos: alfa IFN po 3-6 mln. TV tris kartus per savaitę ir ribavirino po 800-1200 mg per dieną atsižvelgiant į ligonio kūno masę. Jei ligonis sveria mažiau kaip 65 kg, skiriama 800 mg ribavirino, jeigu 65 kg – 85 kg – 1000 mg, jei daugiau kaip 85 kg – 1200 mg arba PegIFN alfa 2a po 180 μg kartą per savaitę ir ribavirinas po 800 mg per dieną arba, PegIFN alfa 2b po 1,5 μg/kg kartą per savaitę ir ribavirino po 800-1400 mg per dieną, atsižvelgiant į ligonio kūno masę.
8. Gydymo trukmė – 24 savaitės.
9. Gydymo efektyvumas įvertinamas atlikus HCV RNR tyrimą po 24 savaičių gydymo kurso.
Anksčiau gydytų ligonių antivirusinė terapija, kai ankstesnis gydymo kursas alfa IFN ir ribavirino deriniu buvo neveiksmingas (išlieka teigiamas HCV RNR tyrimo kraujo serume rezultatas) arba esant ligos recidyvui po gydymo alfa IFN ir ribavirino arba PegIFN alfa 2 ir ribavirino deriniu.
1. Pakartotinio gydymo kursas pegiliuoto interferono ir ribavirino deriniu skiriamas nustačius HCV genotipą (jei nebuvo nustatytas anksčiau) ir atlikus HCV RNR kraujo serume kiekybinę analizę (jei ligonis užsikrėtęs 1 arba 4 HCV genotipu).
2. Gydymo schema: skiriama PegIFN alfa 2b po 1,5 μg/kg kartą per savaitę ir ribavirino po 800–1400 mg per dieną, atsižvelgiant į ligonio kūno masę arba PegIFN alfa 2 a 180 μg kartą per savaitę ir ribavirino po 1000–1200 mg per dieną, atsižvelgiant į ligonio kūno masę.
3. Gydymo trukmė – 48 arba 72 savaitės. Užsikrėtusių 1 hepatito C genotipo virusu ir nereagavusius į ankstesnį gydymą pegiliuotu interferonu ir ribavirinu, skiriama 48 savaičių PegIFN alfa 2b ir ribavirino derinio gydymo trukmė arba 72 savaičių PegIFN alfa 2 a ir ribavirino derinio gydymo trukmė.
4. Gydymo efektyvumas įvertinamas po 12, 24 ir 48 arba 72 savaičių gydymo kurso:
4.1. jei po 12 savaičių gydymo HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas PegIFN alfa 2b ir ribavirino deriniu tęsiamas iki 48 savaičių, o PegIFN alfa 2a ir ribavirino derinio - iki 72 savaičių,

4.2. jei po 12 savaičių gydymo HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, atliekama HCV RNR kiekybinė analizė viremijos lygiui nustatyti:
4.2.1. jei HCV RNR kiekis sumažėja 100 kartų ir daugiau, palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas tęsiamas iki 24 savaičių,
4.2.2. jei HCV RNR kiekis nesumažėja arba sumažėja nežymiai (iki 100 kartų), palyginti su tyrimo rezultatu prieš pradedant gydymą, gydymas nutraukiamas,
4.2.3. jei po 24 savaičių HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra neigiamas, gydymas PegIFN alfa 2b ir ribavirino deriniu tęsiamas iki 48 savaičių, o PegIFN alfa 2a ir ribavirino deriniu - iki 72 savaičių ir baigus gydymo kursą pakartotinai atliekamas HCV RNR kraujo serume tyrimas,
4.2.4. jei po 24 savaičių gydymo HCV RNR kraujo serume tyrimo rezultatas yra teigiamas, gydymas nutraukiamas.
Gydymo alfa INF ar PegIFN alfa2 kontraindikacijos yra autoimuninės ligos ir sindromai: idiopatinė trombocitopeninė purpura, sisteminė raudonoji vilkligė, autoimuninė hemolizinė anemija, skleroderma, reumatoidinis artritas; po organų, išskyrus kepenų, transplantacijos; gili depresija; psichozė; neutropenija; trombocitopenija; krūtinės angina; nekontroliuojamas lėtinis širdies nepakankamumas; širdies ritmo sutrikimai; dekompensuota kepenų cirozė; traukulių sindromas; priklausomybė nuo alkoholio arba narkotikų; sunki, blogai kontroliuojama tirotoksikozė; hipotireozė; sunkus blogai kontroliuojamas diabetas; pūlinės ligos; leukopenija, trombocitopenija, imunodeficitinėsbūklės,autoimuninės apraiškos, depresija, nėštumas, dekompensuota kepenų cirozė. Nepageidaujamas alfa interferonų poveikis gali būti ankstyvas, po pirmųjų injekcijų. Tai gripoidinio tipo greitai praeinantis sukarščiavimas. Iš vėlyvųjų nepageidaujamų reakcijų galimas tireoiditas, leukopenija, trombocitopenija, depresija ir kt. Tais atvejais tenka sumažinti alfa INF ar PegIFN alfa 2 dozę arba visai jo atsisakyti.
Gydymo ribavirinu kontraindikacijos: terminalinė inkstų nepakankamumo stadija, hemoglobinopatijos, nėštumas, anemija, kai hemoglobino kiekis mažesnis negu 100 g/l ir kt.
Gydymo efektyvumas priklauso nuo viruso genotipo, viremijos lygio, ligos trukmės, ligonio rasės, lyties, amžiaus, kūno masės, kepenų histologinių pokyčių ir antivirusinių vaistų, kuriais ligonis buvo gydomas.
PegIFN alfa 2b derinys su ribavirinu gali būti skiriamas gydyti 3 metų ir vyresnius vaikus bei paauglius, sergančius lėtiniu HC, kurie anksčiau negydyti, nesant kepenų dekompensacijai ir kurių serume nustatyta HCV RNR. Vaikams ir paaugliams PegIFN alfa 2b dozė skiriama atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, o ribavirino – pagal kūno masę. Rekomenduojama PegIFN alfa 2b dozė yra 60 μg/m2 /per savaitę po oda kartu su 15 mg/kg per parą ribavirino, geriant su maistu, dozę dalinant į dvi dalis (ryte ir vakare).