Pneumocistozė

R. Matulionytė


Pneumocistozė (Pneumocystosis) – grybelio Pneumocystis jirovecii, anksčiau vadinto P. carinii, sukeliama liga, pasireškianti pneumonija asmenims, kurių imunitetas nusilpęs. Pneumocystis carinii sukelta pneumonija (PCP) dažnai esti pirmoji sunki oportunistinė liga, kuria suserga žmogaus imunodeficitovirusu(ŽIV) užsikrėtęs asmuo. Sunkią pneumoniją šis mikroorganizmas taip pat sukelia imunodepresijos būklės asmenims po organų persodinimo, sergantiems piktybinėmis ir jungiamojo audinio ligomis. Kadangi profilaktinisgydymaspradedamaslaiku,otaikomakombinuotaantiretrovirusinė terapija (ART) ŽIV užsikrėtusiems asmenims yra efektyvi, sergamumas P. jirovecii pneumonija labai sumažėjo. Tačiau ši liga išlieka viena dažniausių oportunistinių pneumonijų ir gyvybei grėsmingų infekcinių komplikacijų.
Istoriniai faktai. Pirmą kartą žmogaus patologiją sukėlusį Pneumocystis mikroorganizmą aprašė C. Chagas 1909 m., klaidingai sukėlėją palaikęs Trypanosoma cruzi. Kiek vėliau sukėlėją pelės plaučiuose identifikavoA.Carinis.Tikpokeletometų P. Delanoesas nustatė, kad tai nauja rūšis, kuriai būdingas tropizmas tik plaučiams, ir šį sukėlėją pavadino Pneumocystis carinii. Ilgą laiką Pneumocystis buvo laikoma pirmuonimi. Vėliau įrodyta, kad tai grybelis. Visai neseniai žmonių patologiją sukeliantis mikroorganizmas buvo pervadintas P. jirovecii.
Etiologija. P. jirovecii – mažai virulentiškas, plačiai aplinkoje paplitęs eukariotas. Jo gyvybinį ciklą sudaro trys formos: maži įvairių formų trofozoitai (1–4 μm), arba trofinė forma (jų daugiausia); didelė storasienė cista (5–8 μm) su bent 8 intracistiniais kūneliais; precista (4–6 μm) – tarpinė forma. Tai visur paplitęs oportunistinis sukėlėjas. Dėl morfologinių savybių, neaugimo grybelių kultūrose ir gydymo nuo pirmuoninių efektyvumo Pneumocystis ilgai buvo priskiriamas pirmuonims. Vėliau, atlikus šio mikroorganizmo genomo analizę, nustatytas artimas ryšys su grybeliais, todėl 1988 m. Pneumocystis priskirtas Ascomycota grybeliams. Pneumocystis buvo išskirtas iš beveik visų žinduolių rūšių. Sukėlėjui būdinga genetinė įvairovė ir jis yra specifinisšeimininkui, pvz., tik žmogaus patologiją sukeliantis P. jirovecii negali užkrėsti žiurkės ir atvirkščiai. Norint išskirti šią savybę ir buvo pakeistas sukėlėjo pavadinimas (P. carinii patologiją sukelia tik žiurkėms).
Epidemiologija. P. jirovecii paplitęs visame pasaulyje. Serologiniais tyrimais nustatyta, kad į 80–90 proc. vaikų organizmą pirmaisiais gyvenimo metais buvo patekę P. jirovecii, bet klinikinių reiškinių nesukėlė. Nuo pat AIDS epidemijos pradžios sergamumas pneumocistine pneumonija labai keitėsi. Iki tol buvusi reta, ji greitai tapo daug dažniau registruojama liga, o vėliau – pagrindine AIDS oportunistine infekcija ŽIV užsikrėtusiems pacientams. Pradėjus taikyti ART, sergamumas PCP ir kitomis  oportunistinėmis infekcijomis sumažėjo. Nors teigiamų poslinkių esama, PCP išlieka dažniausiai registruojama AIDS oportunistinė infekcija JAV ir Vakarų Europoje. Rytų Europoje pneumocistinė pneumonija ŽIV pacientams nustatoma rečiau. Dabartiniu metu šia liga serga asmenys, nežinantys, kad yra užsikrėtę ŽIV, ir tie, kuriems ART netaikoma, ji netoleruojama arba neefektyvi.
Infekcijos rezervuaras yra žmogus. Nors sukėlėjas buvo išskirtas iš graužikų, galvijų, šunų ir kitų gyvūnų, šis įvairių gyvūnų infekcijos rezervuaras nelabai svarbus visuomenės sveikatai. Pneumocystis infekcija yra šeimininkui specifinėinfekcija.ŽmogausPneumocystis infekcija yra ne zoonozė, o antroponozė. Užsikrečiama per kvėpavimo takus. Ilgą laiką vyravo nuomonė, kad Pneumocystis įgyjama vaikystėje ir išlieka suaugusiojo plaučiuose latentinėje fazėje. Įgytos ar įgimtos imunodepresijos būklės sąlygomis sukėlėjas pradeda daugintis ir sukelia pneumoniją. Pastaraisiais metais įrodyta, kad sukėlėjas gali kolonizuoti mažo laipsnio imunodepresijos būklės asmenis, kurie tampa infekcijos šaltiniu sukėlėjui imliems asmenims, ir ne tik lemti vaikystėje įgytos infekcijos reaktyvaciją, bet ir naujai įgytą infekciją.
Ląstelinio imuniteto, ypač CD4 ląstelių (limfocitų T „padėjėjų“), nykimas yra pagrindinė sąlyga susirgti pneumocistoze. Asmenims, kurie nėra užsikrėtę ŽIV, dažniausiai PCP prasideda sergant limforetikulinės sistemos piktybinėmis ligomis, turint įgimtą imuninės sistemos deficitąarbadėlįvairiųpriežasčiųgaunantchemoterapijąar gliukokortikoidų. ŽIV užsikrėtusiems pacientams rizika susirgti PCP atsiranda, kai CD4 sumažėja iki 200 ląst./mm³ ir mažiau.
Patogenezė ir patologija. Patekę į kvėpavimo takus, P. jirovecii trofozoitai prisijungia prie I tipo plaučių alveolių ląstelių ir užląstelinių baltymų, fibronektinoarvibronektino. Alveolėje mikroorganizmas lieka ląstelių išorėje. Dėl padidėjusio alveolių ir kapiliarų laidumo formuojasi poepitelinis sluoksnis, vyksta I tipo alveolių ląstelių degeneraciniai pokyčiai, nyksta bazinė membrana. Sumažėja alveolių paviršiaus ir visų plaučių elastingumas ir pablogėja ventiliacija-perfuzija. Dėl padidėjusio alveolių ir kapiliarų laidumo sutrinka dujų apykaita. Tai atspindi sumažėję difuzinis membranos pajėgumas, elastingumas ir plaučių bendroji bei gyvybinė talpos. Plaučių funkciją dar pablogina uždegiminė reakcija. Formuojasi putojantis, eozinofilinisalveoliųeksudatas. Sergant sunkia ligos forma, formuojasi hialino membranos, intersticinė fibrozėiredema.
Tyrimais įrodytas neigiamas uždegiminių mediatorių vaidmuo PCP patogenezei. AIDS ligonių vietinė interleukinų IL-1, IL-6, IL-8, granulocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus, tumoro nekrozės α faktoriaus, leukotrieno B4 ir fosfolipazės A2 gamyba yra sustiprėjusi. Pneumocistozės ligonių BAL skystyje nustatomas padidėjęs IL-8 kiekis,kuris yra proporcingas neutrotrofilijaiBALturinyje,arterinio-alveolinio deguonies slėgio skirtumui [(A-a)DO2] bei ligos sunkumui. TNF-α yra pagrindinis organizmo gynybos prieš P. jirovecii komponentas.
Klinika. Pneumocistozė gali pasireikšti įvairiai: nuo lengvos iki žaibinės formos. Dažniausiai ji prasideda laipsniškai, per 10 d., 3–4 sav. periodą. Pagrindinis ligos simptomas– užsitęsęs sausas kosulys, kartais atkosima nedaug skreplių, kartais su kraujo priemaiša. Antras svarbus požymis – sunkumas krūtinėje ir už krūtinkaulio, sustiprėjantis įkvepiant arba kosint. Dauguma ligonių karščiuoja, tačiau pakilusi temperatūra gali būti trumpiau negu kosulys ar sunkumas krūtinėje. Ligai progresuojant atsiranda dusulys, stiprėjantis fiziniokrūviometu,vėliauirramybėje.Sergantsunkialigosforma, kai kvėpuojant dirba ir pagalbiniai kvėpavimo raumenys, kvėpavimas padažnėja. Karkalų išklausoma tik trečdaliui ligonių, tačiau visada, kai ligos forma sunki.
Kitų sistemų pažeidimo požymiai nėra specifiniai.Priešligąvaistaisnuogrybeliųnegydyti ligoniai dažnai serga burnos kandidoze. Dažnas požymis yra seborėjinis veido dermatitas. Tik retkarčiais galima generalizuota limfadenopatija, nes pneumocistoze sergančių ligonių imunitetas dažniausiai būna nusilpęs, o limfmazgiai – hipoplaziški. Ligoniai naktimis prakaituoja, praranda nemažai svorio.
Iki 10 proc. ligonių pneumocistozė komplikuojasi spontaniniu pneumotoraksu ir bronchopleurinėmis fistulėmis.Dažniausiaitaisiejamasuaerozolineterapija,bronchoskopija ir mechanine ventiliacija. Tai gali būti susiję ir su lėtine bei recidyvuojančia pneumocistoze, kai iš aktyvintų makrofagų išsilaisvina elastazė, sukelianti plaučių destrukciją. Pneumotorakso eiga paprastai sunki, pleuros drenavimas dažnai būna neveiksmingas dėl neretai susidarančios fistulėstarpbronchųirpleuros,beveikkasantram ligoniui susiformuoja priešingos pusės pneumotoraksas, todėl neišvengiama chirurginės intervencijos.
Nuo 0,5 iki 3 proc. pacientų pneumocistozė išplinta į kitus organus. Pneumocistos išplinta per kraują sergant ūmine pneumonija. Limfmazgiai, kepenys, blužnis ir kaulų čiulpai pažeidžiami dažniausiai. Aprašyti pneumocistiniai klausomojo vamzdžio polipo, mastoidito, chorioidito, odos pažeidimų, sukeltų vaskulito, plonosios žarnos obstrukcijos, ascito su mazgais skrandyje ir dvylikapirštėje žarnoje, hepatito, splenito, tarpuplaučio limfadenopatijos, tiroidito ir hematologinės citopenijos, sukeltos kaulų čiulpų pažeidimo, klinikiniai atvejai. Simptomai dažniausiai nespecifiniai,vyraujakarščiavimas ir prakaitavimas. Atskirų organų pažeidimas pasireiškia jiems būdingais požymiais. Tiriant pažeistus organus histologiniu aspektu, skirtingai negu plaučiuose, dažnai matyti sukalkėjusių pažeidimo židinių. Baigtys blogos, jei patologija išplinta į daugelį organų ir pasireiškia šių organų nepakankamumu.
Prognozė ir pasekmės. Neskyrus specifiniogydymo,vystosiprogresuojantiskvėpavimo nepakankamumas, sukeliantis mirtį. Tačiau net ir anksti diagnozavus ligą bei pradėjus gydyti laiku, 5–30 proc. pneumocistinės pneumonijos atvejų komplikuojasi kvėpavimo nepakankamumu ir dažnai baigiasi mirtimi. Mirštamumo stacionare rodiklis – 10–30 proc., ypač priklauso nuo ligonio imuniteto būklės. Netaikant antrinės profilaktikos,puseipacientųper24savaitespopersirgtospneumocistozėsligarecidyvuoja.
Diagnostika. PCP diagnozė patvirtinama išskyrus P. jirovecii iš kvėpavimo takų sekreto histopatologiniais metodais. Standartinis metodas – tepinėlio, dažyto Gomori metenamino sidabru, kuriuo nusidažo P. jirovecii cistos, mikroskopija. Trofozoitai, cistų branduoliai ir tarpinės formos matomos nudažius Wrighto ir Giemsos bei Diffo ir Quiko metodais. Nudažius Papanicolau būdu, galima matyti nespecifinesputas,supančias P. jirovecii, bet pats mikroorganizmas ne visada gerai matomas. Netiesioginės imunofluorescencijosmetodo,naudojantmonokloniniusantikūnus,jautrumasdidelis, todėl daugelyje laboratorijų yra pirmiausia pasirenkamas tyrimas. Polimerazių grandininės reakcijos (PGR) metodo jautrumas didelis, bet pasitaiko klaidingai teigiamų rezultatų. Tyrimas vertingas tuo, kad jo jautrumas nesumažėja naudojant mažai invazinius metodus kvėpavimo takų sekretui gauti.
Norint tiksliai nustatyti diagnozę, labai svarbu tinkamai paimti tiriamąją medžiagą. Dauguma ligonių visai neatkosti skreplių arba jų atkosti mažai. Labai retai P. jirovecii nustatoma natūraliai iškosėtuose skrepliuose. Fibrobronchoskopija ir bronchoalveolinis lavažas (BAL) yra dažniausiai atliekamos invazinės procedūros P. jirovecii nustatyti kvėpavimo takuose. Kai yra ūminis kvėpavimo nepakankamumas, BAL atliekamas taikant deguonies terapiją ar ventiliuojant per kaukę. Specializuotuose skyriuose galima skatinti kvėpavimo takų sekreciją hipertoninio natrio chlorido tirpalo aerozoliu. Metodas paplitęs JAV ir retai taikomas Europoje. Diagnostikos tikslu galima atlikti transbronchinę biopsiją. Ji rekomenduojama, kai sukėlėjas nenustatomas ištyrus BAL skystį. Atviroji plaučio biopsija atliekama, jei BAL buvo nerezultatyvus, yra kontraindikacijų jį atlikti, nes esama koaguliacijos sutrikimų, arba nėra galimybės sustabdyti mechaninę ventiliaciją, esant hipoksijai.
Įprasti laboratoriniai tyrimai reikšmingi esant pneumonijai ir infekcijai, bet jie mažai specifiniaisergantPCP.Kartaisnustatomaspadidėjęsleukocitųskaičiusperiferiniamekraujyje. Daugeliui pacientų būna vėlyvai ŽIV infekcijos stadijai būdinga limfopenija ir neutropenija bei padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis.
Diagnostikai svarbus netiesioginis požymis – hipoksemija, kai Pa O2 < 80 mm Hg arba (A-a) DO2 > 15 mm Hg. Dažnai nustatomas padidėjęs laktatdehidragenazės (LDH) kiekis. Plaučiuose pasigaminusi LDH, prieš patekdama į kraujo serumą, filtruojamaper alveolių ir kapiliarų membranas, kurių laidumas sergant būna padidėjęs.
Rentgenogramose dažniausiai matoma intersticinė infiltracija,kuriprasidedaaplinkšaknis, plinta į šonines ir apatines plaučių dalis, o viršūnės paprastai lieka nepažeistos. Ligai progresuojant, atsiranda alveolinės infiltracijospožymių.Ikitrečdaliopacientų nustatomas nebūdingas rentgeninis vaizdas: asimetrinė viršutinių dalių infiltracija, mazgai, korėtosios cistos, kavernos, pneumocelės, pneumotoraksas, tarpuplaučio limfadenopatija, esant ar nesant sukalkėjimų, pleuritas, abscesai, poobstrukcinė infiltracija.Net10–20proc.pacientų,ypačsergančiųlengvomisligosformomis,rentgenogramos būna be patologinių požymių. Gydant daugumai pacientų patologiniai rentgeniniai požymiai visiškai išnyksta per 2 mėn., tačiau daliai jų išlieka 5 mėnesius ar ilgiau. Kompiuterinės tomografijostyrimasypačvertingaspradinėmsligosstadijomsdiagnozuoti, kol patologinių rentgeninių požymių dar nėra. Matomas būdingas „matinio stiklo“ vaizdas – smulkiažidininė alveolinė infiltracijairsustorėjusiosbronchioliųsienelės. Branduolinių tyrimų reikšmė pagalbinė. Galis kaupiasi plaučių uždegimo srities aktyvintuose makrofaguose, nors paprastai gausiai jo nesusikaupia.

Diferencinė diagnostika. P. jirovecii pneumonija diferencijuojama nuo kitos kilmės pneumonijų, būdingų imunodepresijos būklės pacientams. Atskirti tris dažniausiai šiems pacientams pasitaikančias pneumonijų kategorijas – pneumocistozę, bakterinę pneumoniją ir tuberkuliozę – padeda šie požymiai: pneumocistozei būdingas dusulys fiziniokrūviometuirintersticinėinfiltracijarentgenogramoje,bakterineipneumonijai – skiltinė infiltracijairūminis(iki7dienų)karščiavimas,tuberkuliozei–užsitęsęs (daugiau kaip 7 dienas) kosulys ir naktinis prakaitavimas. Taip pat reikia skirti nuo rečiau pasitaikančių virusų (citomegalo, Herpes zoster, Herpes simplex) ir grybelių (Aspergillus sp., Candida sp., Cryptococcus neoformans) sukeliamų pneumonijų.
Gydymas. Folio rūgšties sintezę blokuojančių preparatų trimetoprimo/sulfametoksazolio (TMP/SMX) derinys yra pirmiausia pasirenkamas vaistas PCP gydyti. ŽIV užsikrėtusių AIDS ligonių gydymo trukmė – 21 diena, o kitos kilmės imunodeficitobūklėspacientų – 14 dienų. Jei sergama sunkia PCP forma ar esama virškinimo sistemos sutrikimų, rekomenduojama pradėti gydyti parenteriniu būdu, o jei sergama lengva ar vidutine forma, gali būti gydoma geriamaisiais vaistais ambulatoriškai (5.10.1 lentelė). Nors TMP/SMX absorbcija per žarnyną gera, AIDS ligoniams būdinga achlorhidrija bei plonosios žarnos patologija gali pabloginti vaisto pasisavinimą. TMP/SMX gerai toleruoja ŽIV neužsikrėtę pacientai, tačiau dauguma ŽIV užsikrėtusių pacientų patiria nepageidaujamų reiškinių.
Pentamidino izotionatas yra antrasis pasirenkamas vaistas, skirtas pneumocistozei gydyti, tačiau lašinamas į veną sukelia daug nepageidaujamų reiškinių. Lengvoms formoms gydyti galima skirti pentamidino aerozolio. Tokia forma vaistas patenka tiesiai į infekcijos židinį – alveoles, o sisteminė absorbcija yra minimali.
Nors hipoksijos patofiziologinismechanizmas,sergantPCP,nėravisiškaiaiškus,manoma, kad plaučių pokyčius sukelia ir pats mikroorganizmas, ir uždegiminis bei imuninis atsakas į jį. Specifinisgydymasnuopneumocistozės,paspartinantismikroorganizmų žūtį, gali sustiprinti uždegimo reakcijas. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad laiku paskirti gliukokortikoidai sumažina šių reakcijų pasekmes ir pagerina ligos baigtis.
Rekomenduojama gliukokortikoidų skirti suaugusiesiems ir vyresniems nei 13 metų paaugliams, kuriems patvirtinta arba įtariama ŽIV infekcija ir patvirtinta arba įtariama PCP, jiems sergant vidutinio sunkumo arba sunkia ligos forma, kai Pa O2 <70 mm Hg arba (A-a) DO2 > 35 mm Hg (5.10.2 lentelė). Papildomas gydymas gliukokortikoidais turi būti pradėtas kartu su specifinepneumocistozės terapija.
Priešepideminės priemonės ir profilaktika. Kadangi P. jirovecii yra paplitęs visur, išvengti kontakto neįmanoma. Imunosupresijos būklės asmuo turėtų vengti artimų kontaktų su pneumocistoze sergančiu ligoniu. Pirminė profilaktikaturibūti skiriama pacientams, kurių CD4 ląstelių yra < 200/mm3 arba kurie serga burnos kandidoze (3 lentelė). ProfilaktinisgydymastaippatrekomenduojamasŽIV užsikrėtusiems asmenims, karščiuojantiems ilgiau kaip 2 savaites be aiškios priežasties, besiskundžiantiems mažėjančiu svoriu, taip pat kuriems jau nustatyta AIDS diagnozė arba bet kokios etiologijos pneumonija. Antrinei profilaktikaivartojamitiepatysvaistaiirgydymoschemos kaip ir pirminei. Taikant ART, profilaktikanutraukiama,kaiCD4limfocitų skaičius padidėja iki 200 ląst./mm3 ir išlieka stabilus 3–6 mėn.