Virusiniai meningitai

 A. Mickienė


Meningitu vadinamas galvos ir nugaros smegenų minkštųjų dangalų uždegimas. 1925 m. A. Wallegrenas nustatė ir aprašė klinikinį sindromą, kuriam esant smegenų skystyje aptinkama uždegiminių pokyčių, o smegenų skysčio pasėlis yra neigiamas. Šis sindromas buvo pavadintas „aseptiniu meningitu“. Dažniausi aseptinio meningito sukėlėjai yra virusai.
Etiologija. Virusinių meningitų sukėlėjai pateikti 4.16.1 ir 4.16.2 lentelėse.
Epidemiologija. Virusinių meningitų epidemiologija pateikta skyriuose, kuriuose aprašyti atitinkami sukėlėjai.
Patogenezė ir patologija. Dažniausiai virusų patenka į organizmą per kvėpavimo (gripo, parotito, tymų ir kt.), virškinimo (enterovirusai ir kt.) arba urogenitalinės sistemos (herpes simplex, ŽIV ir kt.) organų gleivinę. Kai virusus perneša uodai ar erkės, jų pirmiausia patenka į odą, iš odos – į limfą ir kraują. Tiesiogiai į kraujotaką virusų patenka tada, kai jais užsikrečiama perpilant kraują (citomegalo, Epsteino ir Barro virusas ir kt.). Patekę į organizmą, virusai nervų sistemą pasiekia dviem keliais – hematogeniniu arba nervų kamienais. Virusai, kurie į CNS patenka hematogeniniu keliu, iš pradžių replikuojasi patekimo vietoje, vėliau patenka į regioninius limfmazgius ir kraują (pirminė viremija). Kraujo keliu jie pasiekia retikuloendotelinės sistemos organus, kuriuose dauginasi, sukelia nuolatinę didelės koncentracijos viremiją (antrinė viremija) ir patenka į CNS. Retais atvejais (pvz., esant naujagimių herpinei infekcijai) virusų į CNS gali patekti jau pirminės viremijos metu. Į CNS virusų patenka būdami kraujo ląstelėse (pvz., ŽIV CD4+ limfocituose) arba laisvai cirkuliuodami plazmoje (enterovirusai ir kt.). Patekę į smegenų kraujagysles, virusai infekuoja kraujagyslių endotelio ląsteles, jose dauginasi ir pereina į smegenų audinį arba tiesiogiai endotelio tarpląsteliniais tarpais praeina į smegenų parenchimą. Virusai, pasiekę CNS per skilvelių gyslinių rezginių ir dangalų kraujagysles, pirmiausia patenka į likvorą. Nervų kamienais plintantys virusai pirmiausia patenka į periferinius nervus, inervuojančius patekimo vietos odą ar gleivinę, ir aksonais retrogradiškai plinta toliau. Vieni virusai (pvz., pasiutligės), pasiekę CNS, iš karto sukelia ligą, kiti pasiekia spinalinius arba n. trigeminus ganglijus, čia ilgą laiką būna, vėliau reaktyvinasi, pasiekia CNS ir sukelia jos uždegimą (herpes simplex, varicella zoster virusai). Virusams dauginantis CNS kyla specifinisimuninisatsakas,išskiriamauždegimomediatorių,vazoaktyviųmedžiagų, kurios veikia kraujagyslių endotelį, todėl didėja hematoencefalinio barjero pralaidumas, į uždegimo vietą patenka serumo baltymų, tarp jų imunoglobulinų. B limfocitams uždegimo vietoje virtus plazminėmis ląstelėmis, prasideda lokali specifinių antikūnų sintezė.
Atliekant autopsiją matyti pilnakraujai, pabrinkę minkštieji dangalai, vyrauja eksudacinis procesas su uždegiminiais limfocitiniais infiltratais.Virusinių meningitų sukelti patologiniai smegenų dangalų pokyčiai daugiausia žinomi iš eksperimentinių studijų su gyvūnais, nes žmonėms encefalitu nekomplikuotas virusinis meningitas mirtimi baigiasi ypač retai.
Klinika. Virusiniam meningitui būdinga staigi pradžia, karščiavimas, galvos skausmas, pykinimas ir (ar) vėmimas, sprando rigidiškumas ir (ar) Kernigo ir Brudzinskio simptomai. Nors virusinio ir bakterinio meningito simptomai iš esmės nesiskiria, sergant virusiniu meningitu šie simptomai nėra taip stipriai išreikšti, ligos eiga nėra tokia ūmi kaip sergant bakteriniais meningitais, bendra ligonio būklė geresnė. Skirtingų virusų sukelto meningito klinika iš esmės nesiskiria, nors kiekvienam virusui būdingi epidemiologiniai, geografiniai,sezoniniaiypatumaiarlydintyssimptomai,padedantysįtarti galimą sukėlėją. Tiksliai nustatyti virusinių meningitų etiologiją galima tik mikrobiologiniais tyrimais.
Toliau pateikiami skirtingiems sukėlėjams būdingi ligos ypatumai.
Enterovirusai. Pagrindiniai virusinių meningitų sukėlėjai yra enterovirusai (Koksaki A (23 serotipai), Koksaki B (6 serotipai), echovirusai (31 serotipas) ir enterovirusai (5 serotipai). Jie sukelia 25–90 proc. išaiškintos etiologijos virusinių CNS infekcijų. Šie virusai paplitę visame pasaulyje. Skirtingose geografinėsevietovėsevienumetucirkuliuoja keletas enterovirusų serotipų, kuriuos ilgainiui pakeičia kiti. Bet kurio serotipo enterovirusai gali pažeisti CNS, tačiau dažniausiai CNS infekuoja Koksaki A9, Koksaki B 3–5, echovirusai 4, 6, 7, 9, 11, 18, 19, 30 ir enterovirusai 70, 71 virusai. Enterovirusų sukeliamoms infekcijoms būdingas vasaros–rudens sezoniškumas. Jais užsikrečiama fekaliniu oraliniu būdu: per nešvarias rankas, infekuotus aplinkos daiktus ar maisto produktus. Gerokai rečiau enterovirusai plinta oro lašeliniu keliu per respiracinius sekretus. Enterovirusai atsparūs skrandžio sultims, todėl patenka į žarnyną, jo gleivinėje nesukeldami simptomų dauginasi 1–3 savaites ir su išmatomis išsiskiria į aplinką. Daliai užkrėstų žmonių enterovirusai iš žarnyno patenka į kraują ir sukelia į gripą panašų sindromą: karščiavimą, mialgijas, artralgijas, kartais – dispepsinius reiškinius, kurie praeina savaime per keletą dienų. Nedidelei daliai infekuotų asmenų pirminės viremijos metu virusai pasiekia retikuloendotelinės sistemos organus, juose dauginasi, sukelia antrinę viremiją ir patenka į CNS. To paties serotipo enterovirusai vienam žmogui sukelia CNS infekciją, kitam pasireiškia gripoidiniais reiškiniais arba nesukelia simptomų ir tik išsiskiria su išmatomis. Kokia forma enterovirusinė infekcija pasireikš konkrečiam asmeniui, priklauso nuo daugelio faktorių, iš kurių svarbiausias – įgytas imunitetas enterovirusams. Kadangi šie virusai labai plačiai paplitę gamtoje, žmogus nuo pat vaikystės jais užsikrečia, kaskart užsikrėtus pasigamina specifiniųserotipui antikūnų, kurie iš dalies apsaugo nuo kitų serotipų. Enterovirusų sukeltu meningitu vaikai serga 5–8 kartus dažniau nei suaugę žmonės. Kūdikiams, vaikams ir suaugusiesiems enterovirusai dažniausiai sukelia meningitą, kuris savaime praeina per 5–7 dienas be komplikacijų ir liekamųjų reiškinių. Liga dažniausiai prasideda staiga, karščiavimas būdingas 76–100 proc. ligonių, pykinimas ir (ar) vėmimas 50 proc., sprando rigidiškumas – 50–70 proc. Objektyvūs dangalų dirginimo požymiai nustatomi mažiau nei 10 proc. vaikų iki 2 metų. Suaugę žmonės beveik visada skundžiasi galvos skausmu. Neretai kartu pasireiškia viršutinių kvėpavimo takų kataro požymiai (dažniausiai faringitas), diarėja, konjunktyvitas, kartais patognominiai tam tikrų enterovirusų serotipų simptomai (herpangina, makulopapulinis bėrimas, pleurodinija ir kt.). Asmenims, sergantiems agamaglobulinemija, enterovirusinis meningitas būna lėtinis, trunka keletą metų ir dažniausiai baigiasi letaliai.
Parotito virusai. Iki visuotinio vakcinavimo nuo parotito pradžios, parotito virusas buvo dažniausias virusinių meningitų sukėlėjas. Sergant parotito infekcija meningitas išsivysto 1–30 proc. ligonių, dažniausiai 5–9 metų vaikams, berniukams tris kartus dažniau nei mergaitėms. Dažniausiai sergama žiemą ir pavasarį. Būdingiausi simptomai – karščiavimas, vėmimas ir galvos skausmas, atsirandantys maždaug po 5 dienų nuo seilių liaukų uždegimo pradžios. Net 50 proc. atvejų parotito virusas sukelia meningitą be seilių liaukų uždegimo, t. y. meningitas yra vienintelė parotito infekcijos išraiška. Meningitas dažniausiai savaime praeina per 7–10 dienų, komplikacijos nebūdingos. Smegenų parenchimą parotito virusas pažeidžia labai retai – 1 : 6 000 parotito infekcijos atvejų. Registruoti pavieniai parotito viruso sukelto polineurito, mielito, smegenėlinės ataksijos, Guillaino ir Barre sindromo atvejai.
Limfocitinio choriomeningito viruso sukeltas meningitas šiuo metu labai retas. Žmonės šiuo virusu užsikrečia per graužikų ekskrementus (jų patekus į žaizdą arba valgant maistą, suterštą graužikų šlapimu), todėl šios infekcijos rizikos grupė yra naminių gyvūnų (žiurkėnų ir kt.) augintojai, laboratorijų darbuotojai bei asmenys, gyvenantys blogomis higieninėmis sąlygomis. Žmogus nuo žmogaus limfocitinio choriomeningito virusu neužsikrečia. Ligai būdinga dvibangė eiga, kai po trumpalaikio karščiavimo ir kelių dienų intervalo be simptomų apie 15 proc. užkrėstų asmenų vėl sukarščiuoja ir atsiranda klasikiniai meningito simptomai, dažniausiai kartu su raumenų skausmais ir faringitu. Vėliau gali išsivystyti artritas, orchitas, parotitas, pneumonitas, mioperikarditas, alopecija.
Herpes simplex virusai, dažniausiai HSV2, sukelia nuo 0,5 iki 3 proc. virusinių meningitų. Meningitu komplikuojasi apie 10 proc. pirminės genitalinės HSV2 infekcijos atvejų. Tačiau manoma, kad iš tikrųjų ši komplikacija yra gerokai dažnesnė: viename didžiausių pirminės herpes genitalis tyrimų neseniai nustatyta, kad pirminė HSV2 genitalijų herpinė infekcija meningitu komplikuojasi 36 proc. moterų ir 13 proc. vyrų. Herpes genitalis paūmėjimai meningitu komplikuojasi gerokai rečiau. HSV2 meningitas gali išsivystyti ir nepaūmėjus genitalijų herpinei infekcijai, nes HSV2 iš sakralinių ganglijų, kuriuose jis būna, nervų kamienais retrogradiškai gali išplisti tiesiai į dangalus, užuot išsiskyręs į lytinių takų gleivinę. HSV2 meningitas yra nesunki, savaime praeinanti, santykinai palankios prognozės liga, kuriai būdingi klasikiniai meningito požymiai. Dažniausios HSV2 meningito komplikacijos, nustatomos maždaug trečdaliui ligonių, yra parestezijos, neuralgijos, šlapimo pūslės inervacijos sutrikimas, rečiau – mielitas. Šios komplikacijos visiškai praeina per 3–6 mėnesius. Maždaug 20 proc. ligonių HSV2 meningito atakos kartojasi ateityje, t. y. meningitas tampa rekurentiniu. Rekurentinio meningito klinika tipiška virusiniam meningitui, trukmė 3–4 dienos, liekamieji reiškiniai nebūdingi, atakų dažnis įvairus – nuo 1 per 1–2 metus iki 1 per 1–3 mėnesius.
Varicella zoster viruso (VZV) sukeliamo herpes zoster metu dažna saikinga pleocitozė ir truputį padidėjęs baltymo kiekis likvore (kaip ganglionito išraiška), bet kliniškai pasireiškiantis meningitas yra reta herpes zoster komplikacija. VZV gali sukelti meningitą ir be odos bėrimo (zoster sine herpete).
Žmogaus imunodeficito viruso sukeltas meningitas yra viena pirminės ŽIV infekcijos klinikinių išraiškų. Ypatingi išskirtiniai požymiai ŽIV meningitui nebūdingi, kartais jį lydi makulopapulinis bėrimas arba į infekcinę mononukleozę panašus sindromas. Pirminis ŽIV meningitas praeina savaime, bet nedidelė pleocitozė be klinikinių meningito požymių ŽIV infekuotiems pacientams gali išlikti nuolat. Rečiau kartu su meningitu esant pirminei ŽIV infekcijai pažeidžiami galvos nervai (dažniausiai V, VII, VIII) arba išsivysto sunkus encefalitas, Guillaino ir Barre ar kiti neurologiniai sindromai.
Arbovirusai (Rytų, Vakarų ir Venesuelos arklių encefalito, Kalifornijos, Šv. Luiso, japoniškojo encefalito ir erkinio encefalito virusai) dažniausiai pažeidžia smegenų parenchimą ir sukelia encefalitą, tik sergant lengvomis formomis šių virusų sukeliamos CNS infekcijos pasireiškia meningitu.
Kiti virusai. Citomegalo viruso (CMV) ir Epsteino ir Barro viruso (EBV) sukeltas meningitas dažniausiai lydi infekcinės mononukleozės sindromą, žmogaus herpes 6 viruso (HHV6) – roseola infantum. Adenovirusai, tymų, raudonukės, gripo ir paragripo virusai meningitą sukelia ypač retai.
Diagnostika. Likvoro tyrimas yra pagrindinis diagnostikos metodas. Sergant visais virusiniais meningitais, nepriklausomai nuo etiologijos, likvoro pokyčiai būna analogiški. Vizualiai likvoras būna bespalvis, skaidrus, kartais kiek drumstokas. Likvoro spaudimas dažniausiai būna kiek padidėjęs. Sergant virusiniu meningitu citozė dažniausiai svyruoja nuo 10 iki 1 000 × 106/l, pavieniais atvejais siekia 3 000 × 106/l, ypač retai – dar daugiau, vyrauja limfocitai. Pirmosiomis virusinio meningito dienomis neretai nustatoma likvoro neutrofilinėpleocitozė,imituojantibakterinįmeningitą.Atlikto tyrimo duomenimis, ištyrus 400 bakteriniais ir virusiniais meningitais sergančių ligonių, 20 proc. bakterinio meningito ligonių likvoro citozė buvo mažesnė nei 250 × 106/l, 15 proc. vyraujant limfocitams, o 40 proc. virusiniu meningitu sergančių pacientų nustatyta neutrofilinėpleocitozė.Baltymokiekissergantvirusiniumeningitubūna normalus arba truputį padidėjęs, dažniausiai mažesnis kaip 1 g/l, gliukozės kiekis normalus ar kiek sumažėjęs, likvoro ir kraujo gliukozės santykis išlieka 0,3 (30 proc.) ar didesnis. Maždaug ¼ parotito ir limfocitinio choriomeningito virusų sukeltų meningitų atveju gliukozės kiekis likvore būna mažesnis nei 30 proc. kraujo gliukozės kiekio, sergant limfocitiniu choriomeningitu neretai kartu su kelis tūkstančius siekiančia citoze. Laktato kiekis sergant virusiniu meningitu būna normalus arba kiek padidėjęs. Kraujo leukocitų kiekis būna normalus, rečiau – leukopenija arba leukocitozė, vyraujant limfocitams. Esant parotito viruso sukeltam meningitui gali padidėti amilazės kiekis kraujyje. KT ir MRT virusiniam meningitui diagnozuoti neatliekami, šių tyrimų imamasi tik diferencinės diagnostikos tikslu.
Etiologinė diagnostika. Kadangi dauguma virusologinių tyrimų brangūs, ilgai trunkantys, atliekami tik specializuotose laboratorijose, virusinių meningitų etiologija, priklausomai nuo turimų techninių galimybių, išaiškinama tik 30–70 proc. atvejų.
Enterovirusinis meningitas diagnozuojamas išauginus virusą iš likvoro ląstelių kultūroje (testo jautrumas 65–75 proc., Koksaki A virusai įprastinėje ląstelių kultūroje neišauga). Teigiama nosiaryklės sekreto ar išmatų enterovirusų kultūra yra tik pagalbinė priemonė, nes sezono metu net 7 proc. sveikų žmonių būna simptomų nepatiriantys virusų nešiotojai, o virusų ekskrecija gali tęstis iki 3 savaičių po užsikrėtimo. Daugelyje pasaulio šalių enterovirusiniam meningitui diagnozuoti virusų RNR nustatoma PGR būdu. Testas trunka mažiau nei parą, jautrumas ir specifiškumassiekia100proc.Galimybė greitai verifikuotienterovirusiniusmeningitusPGRbūdusvarbidarirtuo,kad taip neabejotinai paneigiamas bakterinis meningitas, o tai ypač svarbu, kai šių ligų negalima atskirti pagal klinikinį ir biocheminį likvoro tyrimą. Greitai paneigus bakterinio meningito diagnozę išvengiama nereikalingo ir brangaus antibakterinio gydymo, sutrumpinama hospitalizacijos trukmė ir todėl gerokai sumažinami gydymo kaštai. Serologiniai tyrimai enterovirusiniams meningitams diagnozuoti netaikomi.
Parotito viruso sukeltas meningitas diagnozuojamas iš likvoro arba seilių išauginus virusą ląstelių kultūroje arba nustačius viruso RNR PGR būdu arba serologiškai (nustačius 4 kartus padidėjusį antikūnų titrą kraujyje porinių serumų metodu).
Limfocitinio choriomeningito viruso sukeltas meningitas diagnozuojamas išauginus virusą iš kraujo, likvoro arba šlapimo bei serologiškai porinių serumų metodu.
Tinkamiausias tyrimo metodas pirminiam ir rekurentiniam HSV2 meningitui diagnozuoti yra HSV2 DNR nustatymas PGR būdu likvore. Pirminį HSV2 meningitą taip pat galima diagnozuoti išskyrus HSV2 iš likvoro ląstelių kultūroje arba likvore nustačius viruso antigeną, tačiau šie tyrimai netaikomi esant rekurentiniam HSV2 meningitui. Pirminį ir rekurentinį HSV2 meningitą taip pat galima diagnozuoti aptikus IgM klasės antikūnų nuo HSV2 likvore 7–10 dieną nuo simptomų atsiradimo pradžios, bet šis tyrimas yra retrospektyvus ir klinikinėje praktikoje netaikomas – juosmeninė punkcija nekartojama, nes ligonių būklė greitai pagerėja ar jie pasveiksta (ypač jei sergama rekurentiniu meningitu). Nustačius DNR PGR būdu likvore diagnozuojami ir HSV1, VZV, CMV, EBV, HHV6 sukelti meningitai, pastarųjų trijų diagnostikai dar atliekami serologiniai tyrimai.
ŽIV meningitas diagnozuojamas likvore ar kraujyje nustačius viruso RNR PGR būdu, išauginus virusą ląstelių kultūroje (retai) arba nustačius p24 antigeną kraujyje. Kadangi ŽIV meningitas yra pirminės ŽIV infekcijos išraiška, serologiniai tyrimai būna teigiami tik po 2–3 savaičių nuo ligos pradžios.Arbovirusų sukelti meningitai dažniausiai diagnozuojami serologiškai.
Trumpa RNR ir DNR sukeliamų CNS infekcijų klinikos ir diagnostikos apžvalga pateikta 1 ir 2 lentelėse.
Diferencinė diagnostika. Uždegiminius smegenų skysčio pokyčius, esant neigiamam smegenų skysčio tepinėliui ir pasėliui, t. y. „aseptinio meningito“ sindromą, gali sukelti tam tikros bakterijos, grybeliai, pirmuonys, vaistai, sisteminės ligos ir kt. priežastys, kurių dauguma gydomos specifiškai.Todėlvirusinismeningitaspirmiausiadiferencijuojamas nuo bakterinių CNS infekcijų, sukeliančių limfocitinę pleocitozę (neuroboreliozės, sifilio,leptospirozės,tuberkuliozės,mikoplazminėsinfekcijos).Limfocitinėpleocitozė labai dažna sergant listeriniu meningitu, ypač naujagimiams ir seniems bei imunosupresyvios būklės asmenims. Virusinis meningitas skirtinas nuo nevisiškai išgydyto bakterinio meningito, kai dėl nepakankamomis dozėmis ir per trumpą laiką vartotų antibiotikų likvoro tepinėlis ir pasėlis būna neigiamas, o pleocitozė – limfocitinė. Likvoro pokyčiai, imituojantys virusinį meningitą, būna sergant parameninginėmis infekcijomis (lėtiniu sinusitu, subduraline empiema, smegenų abscesu ir kt.), sepsiu, septiniu endokarditu ar sunkia lokalizuota infekcija (pneumonija, pielonefritu it kt.), lydima bakteriemijos. Poūmės eigos smegenų dangalų uždegimą sukelia kriptokokai. Kitos grybelių sukeltos CNS infekcijos (kokcidiomikozė, kandidozė, aspergiliozė, histoplazmozė ir kt.) dažniausiai pasireiškia nestipriais meninginiais požymiais ir uždegiminiais likvoro pokyčiais kartu su encefalito simptomais. Aseptinio meningito sindromą gali sukelti įvairūs medikamentai (nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo, citostatikai, trimetoprimas–sulfametoksazolis ir kt.), autoimuninės ir onkohematologinės ligos. Likvoro pokyčiai, imituojantys virusinį meningitą, gali atsirasti trūkus epitelinėms ar endotelinėms cistoms ir jų turiniui prasiveržus į subarachnoidinį tarpą.
Gydymas. Kadangi dauguma virusinių meningitų negydomi specifiškai,svarbiausiasuždavinys yra pirmiausia atmesti ligas, turinčias specifinįgydymą.Virusiniumeningitu sergantys ligoniai gydomi analgetikais, antipiretikais, geriamaisiais ir parenteraliniais tirpalais, siekiant užtikrinti pakankamą hidraciją ir sumažinti intoksikaciją, esant išreikštiems padidėjusio intrakranijinio slėgio požymiams – diuretikais. Agamaglobulimemija sergantiems pacientams enterovirusiniam meningitui gydyti skiriama intraveninio imunoglobulino. HSV2 meningitą rekomenduojama gydyti acikloviru, skiriant į veną po 10 mg/kg 3 kartus per dieną 10 dienų, nors ir negydant prognozė dažniausiai būna labai gera. Tokiomis pačiomis acikloviro dozėmis gydomas ir HSV1 bei VZV meningitai. CMV sukeltas meningitas gydomas gancikloviru arba foskarnetu. Pirminis ŽIV meningitas gydomas standartiniais antiretrovirusinių vaistų deriniais.
Prognozė. Dažniausiai virusiniai meningitai praeina savaime per 5–7, rečiau – 10–14 dienų. Kartais astenizacijos požymiai užsitęsia ilgiau, bet praktiškai visada visiškai pasveikstama. Psichomotorinis ir (ar) intelektualinis vystymasis po vvirusinių meningitų dažniausiai nesutrinka net persirgus būnant labai jauno amžiaus.